Panik yazı dizisi 2: Panik bozukluğunun biyolojik temelleri

"Aynen bir kalp krizine benziyordu...

Ölmek üzere olduğumu sandım."

Panik bozukluğunun biyolojik temelleri

“İlk atağı bir markette geçirdim.

  "0 kadar korkmuştum ki, dosdoğru çıkışa doğru fırladım.

  "İki gün sonra, yeniden aynı süpermarkete uğradım; ancak nerdeyse markete adımımı atar atmaz, yeni bir nöbetin gelmekte olduğunu hissettim

  "Neredeyse alışveriş yapmak için evden çıkmaktan korkacak bir duruma doğru sürükleniyorum„

Panik bozukluğu ile yaygın anksiyete bozukluğu arasındaki farklar

6O'lı yılların sonlarında, sodyum laktat infüzyonunun daha önce panik atağı geçirmiş hastalarda panik atakları doğurabildiği, ancak aynı etkiye sağlıklı gönüllülerde rastlanmaması bulgusundan sonra, panik bozukluğunun temellerinin biyolojik olduğu konusundaki hipotezler ileri sürülmeye başlanmıştır.

O zamandan bu yana konu üzerinde yapılan tanımlayıcı, genetik, farmakolojik ve nörobiyolojik çalışmalar, panik bozukluğunun, yaygın anksiyete bozukluğundan değişik bir hastalık olduğunu kanıtlayan sonuçlar sunmuşlardır.

Aşağıdaki tablo, yaygın anksiyete bozukluğu olan hastalar ile panik bozukluğu olan hastalar (agorafobi ile birlikte veya agorafobi olmaksızın) arasındaki önemli farklılıkları özetlemektedir.

Panik ataklarının biyokimyasal olarak uyarılması

Panik bozukluğu olan hastalarda değişik kimyasal maddelerle panik ataklarını uyarılabildiği şeklindeki buluş, panik bozukluğun etyolojisinde biyokimyasal olayların rol oynayabileceği şeklindeki hipotezi desteklenmektedir. Pitts ve McClure'nin1967'de gerçekleştirdiği ilk sodyum laktat infüzyonu çalışmalarından bu yana, yohimbin, kafein, isoproterenol ve karbondioksit gibi diğer başka kimyasal maddelerin de panik bozukluğu olan hastalarda panik nöbetlerini uyarabileceği gösterilmiştir.

Sodyum laktat 

Pitts ve McClure panik bozukluğu olan 14 hastaya ve 10 kontrol hastasına kiloya 10 mL olacak şekilde sodyum laktat infüzyonları uygulamışlardır. Panik bozukluğu olan 14 hastanın 13'ünde panik belirtileri görülürken, kontrol hastalarının yalnızca 2 tanesinde bu belirtilere raslanmıştır.

Başka bir çalışmada, 0.5 molar rasemik sodyum laktat infüzyonu, panik bozukluğu olan hastalarda %76 oranında (13/17), agorafobi ile birlikte panik bozukluğu olan hastalarda %69 oranında (18/26) panik atağı oluşumuna yol açmış 20 kontrol hastasında ise panik atağı gözlenmemiştir.

Hastalar laktat tarafından oluşturulan panik ataklarının, doğal panik nöbetlerine benzediğini bildirmişlerdir. Bu nedenle laktat tarafından oluşturulan panik krizleri ile doğal olarak oluşan krizlerin oluşma mekanizmalarının aynı olduğu öngörülebilir.

Panik ataklarının etyolojisi

Panik nöbetlerinin ne şekilde oluştuğu henüz tam olarak bilinmemektedir. Ancak laktatın hızla bikarbonata dönüştüğü ve bikarbonatın da panik belirtileri oluşturacak şekilde locus ceruleus'u uyardığı ileri sürülmektedir. Buna karşıt başka bir hipotezde ise laktat iyonlarının hücre dışı kalsiyum iyonlarını bağlaması sonucu periferik hipokalsemi oluştuğu ve bu hipokalseminin panik ataklarını doğurduğu ileri sürülmüştür.

Gorman ve arkadaşları karbondioksit oranı %5 olan bir hava karışımının panik bozukluğu veya panik ataklarıyla birlikte agorafobisi olan hastalarda, en az sodyum laktat infüzyonları kadar panik nöbeti doğurabildiğini göstermişlerdir. Laktat ve karbondioksitin benzer panik nöbeti doğurma özelliği, beyin karbondioksit yoğunluklarında geçici bir yükselmeye neden olmaları ve bu yükselmenin locus ceruleus'un normalde oluşturduğu uyarıları stimüle etmesi şeklinde açıklanabilir.

“Yıllardır işime giderken çevre yolunu kullanırdım.

Ancak son zamanlarda, kendimi direksiyon başında titrerken ve sık sık nefes alırken bulur oldum.

Trafikteki tüm akıp giden arabalar üzerime üzerime geliyordu. Kendimi en yakın çıkış yerine atıp, evime geri dönüyordum.

Niçin bu kadar çok iş olanağını kaçırdığıma bir neden arar duruma gelmiştim.„

Panik bozukluğunda locus ceruleus´un aşırı uyarılması hipotezi 

Merkezi sinir sistemi (MSS) içinde noradrenerjik etkinliğin düzenlenmesinde en önemli bölge olan locus ceruleus'un (LC), panik dönemlerinin primer olarak üretildiği yer olduğuna inanılmaktadır. Locus ceruleus nöronlarının normalden fazla etkinlikleri panik bozukluğu olan hastalarda anksiyete ve panik ataklarının oluşmasına yol açan, noradrenalin salınımına neden olur.

Locus ceruleus'un uyarısını artıran maddeler bu şekilde bir yanıta neden olurken, uyarı hızını azaltan maddeler, panik bozukluğu olan hastalarda anksiyeteyi ve panik ataklarının sayısını azaltır.

Bir alfa adrenerjik antagonist olan yohimbin'in locus ceruleus'un etkinliğini hem normal gönüllülerde, hem de panik bozukluğu olan hastalarda arttırdığını gösteren çalışmalar, locus ceruleus uyarısı aracılığıyla olan noradrenerjik iletinin duyarlı hastalarda panik nöbetlerini başlatabileceği şeklindeki bu hipotezi desteklemektedir.

Yohimbin'in tersine, alfa adrenerjik antagonisti olan ve locus ceruleus'un uyarılarını inhibe eden klonidin, duyarlı hastalarda panik ataklarını engeller.

Locus ceruleus etkinliği hakkında güvenilir bir değerlendirme sağlayan noradrenalin'in merkezi sinir sistemindeki metaboliti 3-metoksi-4hidroksifenilglikol'un (MHPG) plazma düzeylerinin belirlenmesi, panik bozukluğun etiyolojisinde Locus ceruleus'un rol aldığı şeklindeki hipotez hakkında daha ileri bilgiler sağlar. Sık panik nöbeti geçiren hastaların yohimbin uygulanmasından sonraki plazma MHPG düzeylerindeki yükselmeler, sağlıklı kişiler veya daha az panik atağı geçiren hastalarınkine oranla daha fazla olmaktadır. Alprazolam tedavisi, bazal MHPG yoğunluklarını anlamlı olarak azaltır ve yohimbin'e bağlı plazma MHPG yükselmeleri ile anksiyete veya sinirlilik durumunu, veya her iki durumu da önler.

Panik bozukluğunda kortikotropin salgılatıcı hormonun (CRH) rolü 

Panik bozukluğu olan hastalarda, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, kortizol düzeylerinde artma ile birlikte kortikotropin salgılatıcı hormona (CRH) yanıt olarak adrenokortikotropin hormon (ACTH salgılanmasında bir körelme olduğu, panik bozukluğu olan 8 hasta ve 30 normal kontrol üzerinde gerçekleştirilen bir klinik çalışmada gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre, panik bozukluğu olan hastalarda, hipotalamus veya daha yukarı düzeylerde bir bozukluğun varlığına işaret eder şekilde kronik bir hiperkortizolemi olduğu ve bunun da endojen CRH'in aşırı sekresyonuna yol açtığı ileri sürülmüştür.

Alprazolam, doza bağımlı olarak in vitro CRH salgılanmasını tamamen baskılar. CRH üzerindeki bu baskılayıcı etkisi, alprazolam'ın anksiyetenin, panik atağı gibi akut formlarını tedavi etmedeki klinik etkinliğinden sorumlu olabilir. 

Son zamanlarda, laktatın etkisinin, kuvvetli egzersiz sonucu maksimal oksijen kullanımının %90'ındaki yoğunluğa kabaca eşitlendiğine, CRH salınımında doza bağımlı bir artırıcı etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalar, hem egzersize, hem de laktata bağlı olarak oluşan panik ataklarının, CRH nöronlarının aktivasyonu olayında yer alabileceğini, dolaylı olarak ileri sürmektedir.

Son zamanlarda hayvanlarda yapılan çalışmalar, CRH'nın locus ceruleus uyarı hızını belirgin olarak arttırdığını göstermiştir. Bu çalışmalarda locus ceruleus tarafından üretilen noradrenalinin de in vitro olarak CRH salgılanmasını uyardığı gösterilmiştir. Tüm bu bilgiler toplu olarak değerlendirilerek, locus ceruleus ve CRH sistemlerinin, bir pozitif feed-back döngüsü içinde birlikte çalışarak, panik bozukluğun bir takım biyokimyasal ve klinik görünümlerini ürettiği ileri sürülmüştür.

Panik bozukluğunda PET çalışmaları

Paniğin nörofizyolojisini belirlemek için yapılan Pozitron Emisyon (yayılma) Tomografisi (PET) çalışmaları, locus ceruleus üzerinde yoğunlaşmıştır. Reiman ve arkadaşları laktatla oluşturulan panik ataklarına yatkın olan hastaların beyinlerinin sağ yansında, kan akımı, kan hacmi ve oksijen metabolizasyonu açısından farklı özellikler olduğunu bulmuşlardır.

Araştırmacılar, locus ceruleus'dan aşırı noradrenalin salgılanmasının bu bulguların nedeni olabileceğini ve noradrenalin düzeylerindeki bu artışların beynin sağ yarısının da duysal uyarılara duyarlı duruma gelmesine neden olabileceğini ileri sürmüşlerdir.

Bir pozitron emisyon tomografisi çalışması: Alprazolam'ın panik bozukluğundaki etkileri

Son zamanlarda yapılan pilot bir çalışmada, Buchsbaum ve arkadaşları (Yayınlanmış bilgi, 1988), alprazolam'ın panik bozukluğu olan veya miks anksiyete ve depresyonu bulunan hastaların beyin metabolizmaları üzerindeki etkilerini değerlendirmek amacıyla PET yöntemi kullanmıştır. Elde edilen bilgilerin analizi sonucu, Alprazolam 'ın plaseboyla karşılaştırıldğında, beyin glikoz metabolizması üzerinde, özellikle sol temporal korteks üzerinde değişiklikler oluşturduğu hipotezi ileri sürülmüştür. 

Panik bozukluğun genetik geçiş özelliği

İkizler ve aile bireyleri üzerinde yapılan çalışmalar, agorafobi ve panik bozukluğunun heredite ile ilişkisinin önemli derecelerde olabileceğine ilişkin bilgiler içermektedir. Panik bozukluğu olan 40 hasta, agorafobi ile birlikte panik atakları olan 40 hasta ve kontrol grubu olarak anksiyeteye ilişkin belirtileri olmayan 20 kişi üzerinde gerçekleştirilen bir aile çalışması, panik bozukluk için morbidite riskinin, birinci derece akrabaları arasında panik bozukluğu olan hastalarda %17.3, birinci derece akrabaları arasında agorafobisi olan hastalarda ise %8.3 oranında daha fazla olduğunu göstermiştir.

Panik bozukluğundaki ailesel geçiş özelliğinin her iki cinsiyette ortak bir gen aracılığıyla oluştuğuna inanılmaktadır. Agorafobi içinse birden fazla gen sorumlu olabilir.

İkizlerdeki konkordans (uyumluluk) çalışmaları, panik bozukluğun genetik bir temeli olduğuna ilişkin ek kanıtlar sağlamıştır. Torgersen panik bozukluğun monozigot ikizlerde, dizigot ikizlere oranla beş kat daha fazla oluştuğunu bulmuştur.

Genetik bağlantıları inceleyen çalışmalar

Crowe ve arkadaşlarınca son zamanlarda gerçekleştirilen bir genetik bağlanma çalışmasında, panik bozukluğu olan 26 aile incelenmiştir. Bu çalışma panik bozukluğunun, 16q22 kromozomu üzerindeki bir genle ilişkili olabileceği konusunda ilk kanıtlan sağlamıştır.

"Kocam bir aptal olduğumu düşünüyor.

 Kendisiyle artık neden yemeğe çıkmadığımı anlamıyor.

 Restoranlar o kadar kalabalık ki, kendimi kapana kıstırılmış gibi hissediyorum.

 Nerdeyse boğuluyor gibi oluyorum.

 Ancak eşimle yemeğe çıkmak istemememin nedeni bu değil.

 Yalnızca başka bir atak geçirmekten o kadar çok korkuyorum ki.„