Genç yaşta kalp hastası olmayın!

Genç yaşta kal hastası olmamak ve sağlıklı yaşamak için bu araştırmayı mutlaka okuyun.

Genç yaşta kal hastası olmamak ve sağlıklı yaşamak için bu araştırmayı mutlaka okuyun. Kolesterol ve lipit taşınmasını araştıran Schlegel ve arkadaşları (2007, Penn State University) vücudun kötü kolesterollü (LDL) hücreleri gidermesi ve iyi kolesterolü (HDL) artırması ile ilgili olarak çok bilinen bir hipotezi çürütmeye yönelik bulgular elde etmişti. Kolesterol metabolizması üzerinde birçok araştırma devam ediyor ve elde edilen sonuçlar büyük önem taşımaktadır, çünkü yüksek LDL ya da total kolesterol düzeyleri, kalp krizi açısından önemli risk oluşturmakta. Prof. Dr. Narçin Palavan-Ünsal (İst. Kültür Üniversitesi.

ABCA1 adı verilen protein, iyi kolesterol üretilmesi açısından kritiktir. Bu proteini üreten genin eksik olduğu hastalar HDL üretemiyor ve sonuçta da genç yaşta kalp hastası oluyorlar.

STRESTEN UZAK DUR HASTALIKLARDAN KORUN!

HDL üretilmesinde ABCA1’yi bu kadar önemli yapan nedir? En popüler hipotez, 2000 yılında Fransa’da, Marseille-Luminy İmmünoloji Merkezi Başkanı Chimini ve arkadaşları tarafından ortaya kondu. Bu araştırıcılar ABCA1 enziminin, fosfatidilserin (PS) adı verilen fosfolipidin konsantre durumda olduğu hücrenin içinden membranı geçerek hücrenin dış yüzeyine taşınmasında esas rolü oynadığını ileri sürdüler. Bu lipidlerin ve kolesterolün vücuttan nasıl elimine edildiğinin mekanizması önemli bir ilk evredir. Normal koşullar altında ikinci önemli bir evre daha var. PS hücre yüzeyinde ifade edildikten sonra, fosfolipidler ve fazla kolesterol HDL kolesterol partikül meydana getirmek için sirküle olan protein apoA1 e yüklenebilir. HDL kolesterol lipidleri kan dolaşımı aracılığı ile karaciğere taşır ve oradan dışarı atılmak ve yıkılmak üzere bağırsağa boşaltılır. PS’nin hücre yüzeyinde ifade edilmesi iki şekilde olabilir: Birincisi PS’yi hücre yüzeyine taşıyan enzim, aminofosfolipit translokaz, ABCA1 tarafından inhibe ya da bloke edilir. Bu da PS’nin hücre yüzeyinde pasif konumlanmasına neden olur. Bir diğer olasılık da ABCA1’ in, PS’nin ve diğer fosfolipitlerin hücre membranın içinde ve dışında eşit miktarda dağılmasını sağlayan skramblaz enzimini aktive etmesidir, böylece fosfolipitlerin ve kolesterolün apoA1 e yüklenmesi mümkün olur. PS aynı zamanda programlı hücre ölümü (apoptoz) sırasında apoptotik hücrelerin yüzeyinde ölü hücrelerin temizlenmesi için makrofajlara sinyal göndermek üzere ifade edilir. Bu mekanizmanın normal işlemesi için hem makrofajların ve hem de apoptotik hücrelerin yüzeyinde PS nin ifade edilmesi gerekir. Bu nedenle Chimini, ABCA1’in, aynı zamanda apoptoz ve makrofaj aktivitesi ile ilgili moleküler mekanizmanın bir parçası olabileceğini ileri sürmüştür. Penn State’deki Amherst ekibi ABCA1 enziminin ya fosfolipitlerin membrandan taşınmasının aktif olduğunu, ya da fosfolipitlerin taşınması ile ilgili başka bir enzimi regüle ettiğini belirlemeye yönelik kompleks bir seri araştırma yapmışlardır. Aynı zamanda ABCA1 enziminin apoptoz ve makrofaj aktivitesindeki rolünü de incelemişlerdir. Araştırmanın kritik noktası ABCA1 geninin eksik olduğu Tangier hastalığı gibi nadir genetik düzensizlik içeren hücrelerin kullanılmasıdır. Araştırıcılar kıyaslama yapabilmek için ABCA1 geni çıkarılmış fareler kullanmışlardır. Normal hücrelerde farklı fosfolipitlerin membrandan geçişi ile ilgili ölçümler, hücre içine fosfolipit taşınma hızının ABCA1 geninin ve bu gene tekabül eden proteinin varlığı ya da yokluğundan etkilenmediğini göstermiştir. Tangier hücreleri ya da ABCA1 geninin eksik olduğu hücrelerle yapılan ilgili benzer bir çalışma da aynı sonuçları ortaya koymuştur. Bütün bu veriler ABCA1 enziminin fosfolipitlerin membrandan taşınması ile ilgili olmadığını göstermektedir. Araştırıcılar daha sonra bazı hücrelerde kalsiyum iyonlarının konsantrasyonunun artması ile skramblazın aktivite kazandığını göstermişlerdir. Bu aktivasyon mekanizmasının en iyi kırmızı kan hücrelerinde, lenfositlerde, trombositlerde ve makrofajlarda çalıştığını, fibroblastlarda ve epitel hücrelerinde ise ölçülebilir düzeyde olmadığını göstermişlerdir. Kalsiyum konsantrasyonu tarafından aktive edilen hücrelerde, ne ABCA1’in varlığı ve ne de yokluğu fosfolipit taşınmasını değiştirmemektedir. Kalsiyum iyonu ilave edilerek aktive edilemeyen hücrelerde, ABCA1 aktivasyonu da uyarılmaz. Araştırıcılar Tangier hücreleri ya da ABCA1 geninin eksik olduğu hücrelerle yapılan benzer bir çalışmada da aynı sonuçları elde etmişlerdir. Bu sonuçlar ABCA1’in skramblazı kesinlikle kodlamadığını ve aktivasyonu için de gerekmediğini ortaya koymuştur. Araştırıcılar daha sonra ABCA1’in apoptozdaki işlevine yoğunlaşmışlardır. ABCA1 apoptoz sırasında fosfolipitlerin membrandan taşınmasının sebebi midir, yoksa taşınmayı aktive mi eder? Araştırıcılar ABCA1 eksikliğinin ya da ilavesinin PS’nin apoptotik hücrelerin yüzeyine taşınması üzerine bir etkisinin olup olmadığını gösterememişlerdir. Bu durumda normal ve apoptotik hücrelerde ABCA1 enziminin PS’nin taşınması üzerine etkili olmadığı sonucuna varılmıştır. Üçüncü olasılık ABCA1’in sadece makrofajlarda hücre yüzeyinde PS’nin ifade edilmesine sebep olduğudur. Yapılan deneyler bu ileri sürüyü de çürütmüştür. ABCA1’in eksikliği makrofajların yüzeyinde PS’nin ifade edilmesini önlememiştir. Buna ilave olarak, ABCA1 makrofajlarda bulunsun ya da bulunmasın, makrofajın hedef apoptotik hücreleri içine alıp yok etme hızı sabit kalmıştır. Bu araştırmalar kolesterol metabolizması ile ilgili tüm düşünceleri değiştirmektedir. ABCA1 enziminin, PS’nin hücre membranından hücre dış yüzeyine taşınmasını katalize ettiğine ilişkin olan popüler hipotezi destekler hiçbir veri elde edilememiştir. Tangier hastaları ve gen eksikliği olan farelerde yapılan denemeler LDL’nin dokularda ciddi olarak biriktiğini göstermektedir. ABCA1’in kolesterol metabolizmasında önemli rol oynadığı bilinmektedir. Yapılan deneylerin hiçbirisi ABCA1’in hücre yüzeyine fosfolipitlerin taşınması olayının ilk basamağında rolü olduğunu ileri süren hipotezi desteklememektedir. Bu durumda ABCA1, ApoA1’e fosfolipitlerin yüklendiği zaman olan ikinci basamakta etkin olmaktadır.

HÜCRELERİN BİYOLOJİK PROGRAMLARINI YENİDEN DÜZENLEMEK

2012 Nobel Tıp/Fizyoloji Ödülü’ne Cambridge Gurdon Enstitüsü direktörü Sir John B. Gurdon ile Kyoto Üniversitesi ve Kaliforniya Gladstone Enstitüsü’nden Prof. Dr. Shinya Yamanaka layık görüldüler. Her iki bilim insanının olgun (matür) hücrelerin yeniden programlanarak erken kök hücre (embriyonik)’ye dönebileceklerini kanıtlayan önemli buluşları bu yılki Nobel Tıp Ödülü’nün temel gerekçesini oluşturdu. Bu iki değerli araştırıcının olgun hücrelerin “yeniden programlanarak” erken evre “embryonik-benzeri ” hücrelere dönüşebileceklerini göstermeleri kök hücre biyolojisinde bir devrim yaratmış ve gelişim biyolojisinde çok önemli bir dönemin başlangıcı olmuştur. Kök Hücreler: Kök hücreler, canlı organizmalarda tüm doku ve organların oluşmasından sorumlu ve erken dönemde bulunan primitif hücrelerdir. Bu hücreler, yaşam-boyu sayılarını sabit tutabilmek amacıyla kendilerini-yenileme (self-renewal), değişik dokuları ve organları yapabilmeleri için farklılaşma yapabilme ve pluripotensi (çok kapasiteli) özelliğindedirler. Günümüzde kök hücrelerini Embriyonik, Mezenkimal, Erişkin, Kordon Kanı ve Uyarılabilir Pluripotent Kök Hücreleri olmak üzere beş grupta incelemekteyiz. Embriyonik Kök Hücreler Embriyonun gelişim süreci, erkek spermi ile dişinin yumurtasının birleşmesinden sonraki (fertilizasyon) en erken dönemde başlar. Embriyo kök hücreleri 6 hücreden kısa sürede 120-160 hücreye ulaşır (Blastosit evresi). Blastositin içinde yer alan 120-160 kadar kök hücreye “İç Hücre Kitlesi = Inner Cell Mass (ICM)” adı verilir. Bu hücre grubu daha sonra rahime yerleşerek fetüsun gelişimini başlatır (ŞEKİL-1), ve bu hücreler ektoderm, endoderm ve mezoderm tabakalarını verirler. Kök hücre gruplarının her biri sorumlu oldukları dokuları oluştururlar ve farklı görevleri olan olgun hücrelere farklılaşırlar. Olgun hücreler farklılaşmasını tamamlamış hücreler olarak kabul edilir (ŞEKİL – 2). Embriyonik kök hücreler önce ara dönem hücre grubu olarak tanımlanan “Progenitör” hücreleri, sonra da farklılaşarak olgun hücreleri verirler. Bu farklılaşma biyolojisinin en güzel örneğini kan yapımından sorumlu kök hücrelerin farklılaşarak alyuvarları, akyuvarları ve trombositleri yapımında görmekteyiz.

İPS HÜCRELERİNİN AVANTAJLARI :

• İnsan embriyosundan elde edilmedikleri için etik soruna yol açmazlar, • Somatik hücre çekirdek transferi ve klonlama tekniklerinin kullanılmasını gerektirmez • Hastanın “kendi hücreleri” kullanıldığı için ters bağışıklık yanıtına yol açmazlar , ve • Gelişmiş bir kök hücre laboratuvarında üretilebilmektedirler.

İPS HÜCRELERİNİN KISITLAMALARI :

• İnsan Embriyonik Kök hücreleri ile “aynı” oldukları henüz kanıtlanmamıştır, • Laboratuvarda üretildikleri için hücrelerde istenmeyen moleküler ve genetik değişiklikler olabilmektedir, • Deneye başlanan ilk hücre sayısından ancak %0.1 ila %1 kadarı iPS hücresi olabilmektedir. iPS hücrelerinde verimliliğini arttırmak gerekmektedir. • Hastalardan alınan “Hastalığa-özgül iPS Hücreleri” nden henüz hastalıkların fizyopatolojisini anlamaya yönelik çalışmalarda yararlanılmakta, tedavi amacıyla kullanımı uygun değildir.

“HASTALIĞA – ÖZGÜL İPS HÜCRELERİ” VE REJENERATİF TIBBIN GELECEĞİ

Günümüzde iPS hücreleri hastalıkların modellemesinin yapılması ve araştırma amacıyla kullanılmaktadır. Bu araştırmalarda, hastadan alınan deri veya kan hücrelerinden “Hastaya-özgül iPS hücreleri” oluşturulmakta, hastalığa neden olan kalıtsal gen hataları, biyolojik ve patolojik değişiklikler çözümlenmeye çalışılmaktadır. Bugüne kadar 50’den fazla “Hastalığa-Özgül iPS Hücre Dizisi” elde edilmiştir. Ancak, bu hücrelerde hastalığa neden olan “hatalı genler” düzeltilerek tedavide kullanılacak aşamaya gelinmiş değildir. Bu konuda araştırmalar yapmakta olan merkezlerin hastalığa neden olduğu kabul edilen “hatalı” genlerin yerine, iPS hücresinde sağlıklı genlerin görev yapmasını sağlayabilecek hedefli tedavi stratejilerinin geliştirilmesini heyecanla beklemekteyiz. CUMHURİYET BİLİM TEKNOLOJİ EKİ