PSİKOFARMAKOLOJİ NEREYE GİDİYOR

PSİKOFARMAKOLOJİ NEREYE GİDİYOR

NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi Prof. Dr. Nevzat TARHAN

Eylül-Ekim 2009 Hastane Dergisi!  127

ABD'de yılda 100.000 kişi ilaca bağlı ölümcül yan etkiye (Fatal ADR) maruz kalıyor. Prof. Dr. Nevzat Tarhan anlatıyor.

Günümüz de psikiyatrik tedavilerde altın standart tedavi ilaç tedavisidir. Ancak Psikiyatrik ilaçlar New York'ta kanalizasyonlarda ölçülebilecek oranda aşırı ve yanlış kullanılmaktadır.Bu nedenle ilaç tedavisinin hastaya uygun optimize edilmesi psikofarmakolojinin öncelikli konusu olmuştur.

Modern psikofarmakolojinin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp bakıldığında, geçen yüzyılın ilk çeyreğinde ilk antip-sikotik ilaç olan klorpromazin klinik kullanıma sunulmuştur. Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle beraber, antidep-ressan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler üretildi. Bugün, 100'den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır.

Günümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime rağmen hastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen seviyede değildir. Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yeterli düzeyde tedavi olamamakta ya da tedaviye direnç göstermektedir. Bundan dolayı etki mekanizması farklı olan yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun yanında halen kullanılmakta olan ilaçların etkisinin optimize edilmesine ihtiyaç vardır. Psikofarmakoloji'de çok önem taşıyan iki klinik hedef vardır.

Birincisi, bir ilaca iyi cevap veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek,ikincisi yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilmektir. Bir ilaca iyi cevap vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edilebilmesi, özellikle deneme-yanılma yöntemi İle tedavi edilen hastalıklarda, yararlı olmayacak ilacın denenmesi ile zaman kaybını ve ilaç israfını önleyecektir.

ilaç konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik düzeye ulaşacağı önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması yapılabilmektedir. Bu amaçla laboratuvar testi olarak; 1-Tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizas-yonu,(Therapeutic Drug Monitoring.TDM) 2-Kullanılan ilaçlara yönelik olarak Genetik Profilin belirlenme testleri yapılmaktadır.

26  Eylül-Ekim 2009 Hastane Dergisi

İlaç kan düzeyi ile genetik polimorfizmin ön tanısı yapılır.

Psikoaktif ilaçlar organizma üzerindeki farmakolojik etki ve yan etki yönünden farklılık göstermektedirler. Özellikle ilaçların yan etkileri, çevresel (diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan diğer ilaçlar) ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin far-makokinetik fenotipi serumda veya kanda ölçülen ilaç kan düzeyi ile tespit edilebilir (TDM).

Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk method 1960'ların başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesinin ilaç kan düzeyi seviyesi ile klinik etkinliğinin karşılaştırıldığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi monitori-zasyonunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. Alexanderson ve arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düzeylerinin kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini gözlemlemiştir.

Bertilsson ve arkadaşları, hastalara kesin sonuç verebilmek için TDM ile farmakogenetlk testlerin birlikte yapılmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu kanıtlamışlardır. 1998 yılı verilerine göre ABD'de yaklaşık 100 bin kişi ilaçlardan kaynaklı zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun başlıca nedenleri olarak ta, yanlış ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış dozajda kullanılması olduğu bilinmektedir.

İlaç kaynaklı toksisite için yeni çözüm mü?

Günümüzde farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alınan maddelerin çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılımında görev yapan "Sitokrom P450 (CYP)" enzim sistemine mensup bir grup enzimi bunları oluşturan genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan "genomik profil'e" göre 300'den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle ilaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve.sigara ve alkolün birbirleriyle ve ilaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaçta P450 enzim grubu tarafından metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı, bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek, toksik etki yapabilmektedir. Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin önüne geçebilmek için insanların Sitokrom p450 enzim aktivitelerinin pratik bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların genetik yapılarını inceleyip mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının ayarlanması ve "KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ" kavramının oturtulmasına çalışılmaktadır.

Ülkemizde durum nasıl?

Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başlı ilaçlar İçin yarı kanti-tatif immüno assay yöntemi ile yapılmaktadır.

Bu yöntemle; ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümlerinin yapılamaması. Hem duyarlılığının hem de özgünlüğünün düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini değerlendirmede yetersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir. LC-MS/MS (high-performance liquid chro-matography coupled with tandem mass spectrometry) tekniğinde yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde fizikokimyasal özelliklerine göre ayrılan moleküller kütle dedektörü ile analiz edilmektedir. Birinci kuadrupol filtrede m/z (kütle/yük) oranına göre ayrılan moleküller collision gaz adı verilen yüksek saflıkta özel bir gaz ile parçalanmaya tabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupol filtrede parçalanma sonucu oluşan iyonların (daughter veya product ion) üzerinden teşhis ve miktar tayini yapılmaktadır. Aynı m/z oranına sahip pek çok molekülün mevcut olmasına karşın aynı parçalanma iyonlarına sahip molekül sayısı doğada 1/10000'dür. Babalık testi kadar özgün Bu nedenle LC-MS/MS tekniği neredeyse babalık testi kadar özgün bir test olmasının yanı sıra çok düşük konsantrasyonlar-daki maddenin miktar tayininin yapılabilmesini mümkün kılmaktadır. Ayrıca sonuçların doğrulanmasına da gerek duyulmamaktadır.

Standart HPLC tekniğinde madde sadece retansiyon zamanı ile teşhis edilir iken LC-MS/MS teknolojisi ile retansiyon zamanına ek olarak "precursor ve product" iyonlar ile değerlendirilmektedir. Ülkemizde hastanelerde bu teknik ile sadece yeni doğan taraması yapılmaktadır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistem klinikte rutin olarak miktarsal analiz amacı ile ilk kez Nöropsikiyatri alanında NPİSTANBUL hastanesinde kullanılmaya başlanmıştır.

Nöropsikiyatri İstanbul Hastanesi'nde tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM), (Therapeutic Drug Monitoring) ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak genetik profilin belirlenmesi amacı ile Klinik Far-makogenetik laboratuvarı kurulmuştur. Laboratuarda yürütülen yoğun çalışmalar sonucu, sitratlı insan plazmasında ris-peridon, essitalopram, fluoksetin, parok-setin, mirtazapin, ketiyapin, venlafaksin, amisulpirid, olanzapin, karbamazepin'in ve diğer birçok ilacın miktarsal tayini için desipramine iç standart olarak kullanılarak LC-MS/MS cihazı ile FDA Guidance 2001'de belirtilen doğruluk ve kesinlik sınırlarına uygun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem geliştirilerek valide edilmiştir. Geliştirilen yöntem normal tedavisel dozda beklenmeyen yan etkiyi takip için bir fenotipleme aracı olarak da işe yaramaktadır. Hızlı, yavaş metabolize edilen ilacı hemen anlayıp gereksiz ilaç kullanımını da engellemektedir.

Yani farmakogenetik değerlendirmede gen polimorfizmi sorunu olan hastalarda ilaç kan konsantrasyon farklılıklarını tespit ederek erken tedbir almamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme yapma ihtiyacını azaltmaktadır.

Bugün terapötik indeks aralığı dar olan ilaçlar için ilaç kan düzeyi zorunlu olarak zaten kullanılmaktadır. Lityum, Karba-mazapin, Valproik asit gibi. İlaç kan düzeyi (TDM) ölçümü, psikofar-makolojide; sağlıklı ve "cost-effective" maliyet uygun tedavi için büyük önem taşır. Hastanın uzun hastane yatışlarını kısaltacak, deneme-yanılma yolu ile ilaç kullanımını en aza indirecek bir yöntem olarak gelecek vaat etmektedir. TDM ile hasta takibinin diğer yararı mak-simal doz ilaç kullandığı halde tedaviye cevabın yetersiz olduğu hastalardır (Azalmış etki), ilaç kan düzeyi ile hızlı metabolize edildiği tesbit edilen hastalara; "doğru ilaç, doğru doz, doğru yol, doğru süre" İlkesine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır.

Kişiye özel tedavi ile Farmakogenetik kimlik [Chip] belirlenmesi gittikçe yaygınlaşıyor.

TDM'nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan yani minimal doz ilaç aldığı halde toksik etkiler görülen hastalarda; yavaş metabolize edilen ilaçları belirlememize yardımcı olmaktadır. Normal tedavi dozunda beklenmeyen tok-sisiteyi belirlememizde yarar sağlarken, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur. Kişisel özelliklere göre ilaç Tedaviye dirençli vakalarda TDM uygulamasının gelecekte rutin bir uygulama olması beklenmektedir. Eğer açlık kan şekeri bakar gibi ilaç kan düzeyi bakılabilir-se her klinisyen TDM testini rutin olarak kullanacaktır.

Terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM) farmakoterapiyi optimize etmek için en geçerli yoldur. TDM, klinisye-ne Haç dozunu hastanın kişisel özelliklerine göre ayarlayabilmesi için imkan tanımaktadır. Kanıtlanmış birçok yararına rağmen halen günlük klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde değildir. Son 30 yılda, TDM psikiyatride birçok ilaç için tanımlanmıştır. TDM farmakogenetik testlerle birlikte kullanılmaktadır. TDM'in psikiyatrideki gözle görülür faydalarına rağmen, klinikte kullanımı çok az hasta ve vaka için sınırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve bilimsel organizasyonlar psikiyatrik hastalıkların akut ve uzun süreli tedavilerinde psikofarmakoterapi-nin bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yayınlamışlardır. Bu kılavuzlar Amerikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü Biyolojik Psikiyatri Topluluğunun yayın organı 'World Journal of Biolo-gical Psychiatry' (2001-2003), Alman Psikiyatri ve Sinir Sistemi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman Tıp Birliği İlaç Komisyonu (1997) ve diğerleri tarafından yayınlanmıştır. Bu yayınlarda, psikofar-makoterapide kullanılan algoritimler (tedavi yöntemlerinin) tanımlanırken, hastanın tedavisinde psikopatolojinin, komor-bidlte varlığının, cinsiyet, yaş ve kişisel biyolojik etmenlerin ele alınması amaçlanmaktadır.

Genetik profil çıkarılması uzun ve zahmetli bir uygulama ancak TDM kolay ve hızlı bir uygulamadır.ABD de Psikiyatrist-lerin % 14 ünün kullandığı ilaç kan düzeyi ve genetik tanımlamanın daha da yaygınlaşacağını öngörmek doğru olur.

Psikoaktif ilaçlar için TDM endikasyonları kılavuzda şu şekilde belirlenmiştir.

1-Entoksikasyon riski olan ilaçlar için zorunlu (lithium...)

2-Yetersiz klinik cevap varsa,

3-Önerilen dozlara rağmen görülen yan etki yüksekse,

4-Şüphelinilen ilaç - ilaç etkileşimleri varsa,

5-Hastalığın tekrarının önlenmesi amacıyla,

6-15 yaş altı çocuklarda ve ergenlerde

7-65 yaş üstü yaşlılarda

8-Komorbiditesi olan hastalar (böbrek ve karaciğer...)

9-Genotipik değişiklikleri olan hastalarda,

10-Kombinasyon tedavilerinde, cevap in-hibisyon veya hızlanmış etki

11-Yeterli ilaç dozuna ve iyi klinik cevaba rağmen hastalığın tekrarladığı vakalarda

12-Orijinal molekülden jenerik ilaca dönüşlerde görülen problemlerde (Baumann 2004).