FENOTİPLEME

İlaç cevabında gözlenen bireysel farklılıkların en önemli nedenlerinden biri polimorfizmlerdir.

FENOTİPLEME

Polimorfizm; toplumda % 1'den fazla bulunan gen değişikliğidir, küçük genetik farklılığı ifade eden bir tür mutasyonlar denilebilir. Polimorfizmler, ilaçların emilim, dağılım, metabolizma, klerens, atılım ve hedef yapılarda rol oynayan proteinlerin (Reseptör, taşıyıcı proteinler gibi) yapı ve sentezinde değişikliklere neden olarak ilaç cevabında farklılıklara yol açar. Farmakolojik cevapta farklılığa neden olan polimorfizmlerin ortaya konması ile etkili tedavi ve dozaj rejimi, bireylerin hastalıklara ve ilaçlara tahmini cevapları, bazı hastalıkların teşhisi, etkili ve güvenilir ilaçların geliştirilmesi ve klinik deneme ve çalışmaların uygun bireyler üzerinde yürütülmesi gibi birçok fayda sağlanabilir.

Genotipleme bireyin genetik yapısındaki değişikliklerden kaynaklanan polimorfizmleri tespit eder. Bu genotipik bilgi yaşam boyu sabit kalmasına karşın; bireyin yaşam şekli (Life Style) olarak da isimlendirilen beslenme, egzersiz, çay, kahve, alkol, sigara tüketimi ve tedavide kullanılan diğer ilaçların etkilerini değerlendirmez.

Fenotiplemede ise, bireyin genetik yapısına ek olarak yukarıda sözü edilen tüm faktörler değerlendirilir.

Günümüzde probe ilaç uygulamaları ile yapılan indirekt analizler özellikle ilaç metabolizmasından sorumlu enzimlerin fenotiplerinin belirlenmesinde yaygın şekilde kullanılan metottur. CYP ve diğer enzimlerin aktivitelerinin ölçümünde kullanılan probe ilaçlar, ilaç ve çevresel bileşiklerin in vivo metabolizmasında genetiğe, çevreye, ırka ve bireye bağlı farklılıkları belirlemek için yaygın şekilde kullanılmaktadır.

Probe ilaçlarla enzim aktivitesi, ilaç uygulaması sonrasında ilaç konsantrasyonlarının ve bazı endojen maddelerin (6-hidroksikortizol gibi) düzeylerinin biyolojik sıvılarda ölçülmesi ile belirlenir. Probe ilaçlarla fenotipin belirlenmesinde, tek probe ve karma (kokteyl) uygulamalar olmak üzere iki metot vardır. Karma uygulamalar, iki veya daha fazla probe ilacın eşzamanlı uygulamasını temel alır ve son yıllarda olumlu yönleri nedeni ile yaygın şekilde kullanılmaktadır. FDA CYP2D6 fenotipleme uygulamasını rutin test kapsamına dahil etmiştir.

Üniversitemiz Farmakogenetik Laboratuvarında, ülkemizde ilk kez klinikte rutin olarak bireylerin enzim aktiviteleri probe ilaç uygulaması ile ölçülmekte ve tedavileri optimize edilmektedir. Bireyin Kan İlaç Düzeyi Monitorizasyonu sırasında ölçülen değerlere göre gerek duyulan vakalarda fenotipleme bakılmasına karar verilmekte ve bireyin kullandığı ilaçlar göz önüne alınarak hangi enzimin aktivitesinin ölçüleceği belirlenmektedir. Bu amaçla hastaya probe drug olarak aşağıdaki ilaçlar tek tek veya bir kokteyl karışımı halinde verilmekte ve hastadan alınan biyolojik sıvılarda enzim aktivitesi ölçülerek hastanın farmakokinetik fenotipi tayin edilmekte ve hastaya doğru ilaç, doğru miktar ve sürede verilerek tedaviden maksimum fayda sağlanmaktadır.

Kaynaklar

  1. Werner S., Muller B., Leucht S, Kissling W Pharmacogenetics: a new diagnostic tool in the management of antidepressive drug therapy Clinica Chimica Acta 2001; 308: 33–41
  2. Xiaoyan L, Xiaoyan C, Qiang L, Linling W, Dafang Z Validated method for rapid inhibition screening of six cytochrome P450 enzymes by liquid chromatography–tandem mass spectrometry Journal of Chromatography B, 2007; 852: 128–137
  3. Hideko K, Akiko O, Yoshikazu M, Hiromitsu Y Determination of omeprazole and its metabolites in human plasma by liquid chromatography–mass spectrometry Journal of Chromatography A 2002; 949:1–9
  4. Daali Y, Cherkaoui S, Doffey-Lazeyras F, Dayer P, Desmeules J.A. Development and validation of a chemical hydrolysis method for dextrometorphan and dextrorphan in urine samples: Application to the assesment of CYP2D6 activity in fibromyalgia patients Journal of Chromatography B, 2008; 861: 56–63
  5. Daly AK. Development of analytical technology in pharmacogenetic research. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369:133-40.
  6. Campbell NRC, Dunnette JH, Mwaluko G, van Loon J, Weinshilboum RM. Platelet phenol sulfotransferase and erythrocyte catechol-Omethyltransferase activities: correlation with methyldopa metabolism. Clin Pharmacol Ther 1984; 35: 55-63.
  7. Price RA, Spielman RS, Lucena AL, van Loon JA, Maidak BL, Weinshilboum RM. Genetic polymorphism for human platelet thermostable phenol sulfotransferase (TS PST) activity. Genetics 1989; 122:905-14.
  8. Seidegard J, Pero RW. The hereditary transmission of high glutathione transferase-activity towards trans-stilbene oxide in human mononuclear leukocytes. Hum Genet 1985; 69: 66-8.
  9. Raucy JL, Schultz ED, Wester MR, Arora S, Johnston DE, Omdahl JL et al. Human lymhocyte cytochrome P450 2E1: A putative marker for alcoholmediated changes in hepatic chlorzoxazone activity. Drug Metab Dispos 1985; 25:1429-35.
  10. Ford LT, Berg JD. Determination of thiopurine Smethyltransferase activity in erythrocytes using 6-thioguanine as substrate and a non-extraction liguid chromatographic technique. J Chromatogr B 2003; 798:111-5.
  11. Tanaka E, Kurata N, Yasuhara H. How useful is the 'cocktail approach' for evaluating human hepatic drug metabolizing capacity using cytochrome P450 phenotyping probes in vivo J Clin Pharm Ther 2003; 28:157-65.
  12. Ophelia Q. P. Yin1,2*, Sherry S. L. Lam1, Cindy M. Y. Lo1 and Moses S. S. ChowRapid determination of five probe drugs and their metabolites in human plasma and urine by liquid chromatography/tandem mass spectrometry: application to cytochrome P450 phenotyping studies Rapid Commun. Mass Spectrom. 2004; 18: 2921–2933
  13. Sachse C, Bhambra U, Smith G, et al Polymorphisms in the cytochrome P450 CYP1A2 gene (CYP1A2) in colorectal cancer patients and controls: allele frequencies, linkage disequilibrium and influence on caffeine metabolism Br J Clin Pharmacol 2008; 55, 68–76
  14. Eap CB, Bender S, Sirot E V, Cucchia G Jonzier-Perey M, Baumann P, Allorge D, Broly F Nonresponse to Clozapine and Ultrarapid CYP1A2 Activity Clinical Data and Analysis of CYP1A2 Gene Journal of Clinical Psychopharmacology 2004; 24: Number 2, April
  15. ÖZDEMIR V, KALOW W, POSNER P, et al CYP1A2 Activity as Measured by a Caffeine Test Predicts Clozapine and Active Metabolite Norclozapine Steady-State Concentration in Patients With Schizophrenia J Cln Psychopharmacol 2001; 21/4: 398-407


Etiketler:


Bu yazıya 0 yorum yapıldı.

Cevap yazdığın kullanıcı:

Psikoyorum TV Arşivi Üsküdar Üniversitesi Televizyonu TANPA - Türk Amerikan Nöropsikiyatri Derneği TBHD - Tedavisel Beyin Haritalamaları Derneği
BİLGİ PARKI
NPİSTANBUL Bilgi Parkı
ÜSKÜDAR ÜNİVERSİTESİ TV
VİDEOLAR
  • İnsanı insan yapan nedir? İnsan ne için yaşar?
    17 Mayıs 2019, 09:11
  • Kekemelik duyguları etkiler mi?
    15 Mayıs 2019, 10:10
  • Sağlıklı bir oruç için ipuçları
    15 Mayıs 2019, 09:11
  • Öfke ve öfke kontrolü
    15 Mayıs 2019, 08:41