Bağımlılık Nedir?

Bağımlılık; Ventral on beyin ile ventral orta beyini birbirine bağlayan noronal bir yolağın haz verici nesne ve eylemlerle bir ilişkisi olduğu bilinmektedir.Medial on beyin demeti olarak da adlandırılan bu yolak hipotalamus ile olfaktor tuberkul, septum ve nukleus akkumbensi (NAc) birbirine bağlar.

Yine VTA’daki A10 grubu hucrelerden orijin alarak NAc, olfaktor tuberkul, kaudat putamenin ventral striatal bolgeleri ve frontal kortekse projeksiyon yapan liflerden oluşan mezokortikal ve mezolimbik dopaminerjik yolakların psikostimulan odullendirmede ve pekiştiride onemli bir role sahip olduğu iyi bilinmektedir. Bu iki yolak birlikte mezokortikolimbik yolak olarak da anılır. Bunların yanı sıra amigdala, hipokampus, talamus gibi limbik oluşumlar ve ayrıca prefrontal korteks bağımlılığın hem başlangıcında hem de surdurulmesinde onemli bir role sahiptir. NAc limbik informasyonu alan ve bunu ekstrapiramidal motor sistem bağlantıları yoluyla motivasyona donuşturen anatomik bir yapıdır. Amigdala, frontal korteks ve hipokampus gibi limbik yapılar da NAc aktivitesinin modulasyonu aracılığı ile odullendirmede rol oynayabilirler. Bu anatomik yapılar ve yolaklar tum bağımlılık yapıcı maddelerin odullendirici (keyif verici) etkinliklerinde ve pozitif pekiştiri oluşumunda onemli bir role sahiptir. Bağımlılık yapıcı maddeler icin ileri surulen “psikomotor stimulasyon teorisine” gore de bağımlılık yapma ozelliği olan tum maddeler başlangıc dozlarında stimulan etkiye sahiptir ve bu etkileri keyif verici, pekiştirici ozellikleri ile yakın bir ilişki icindedir.

VTA’dan başlayarak NAc uzerinden frontal kortekse projeksiyon yapan sinir uzantılarının oluşturduğu mezolimbik ve mezokortikal yolaklarda (Şekil 1) gorev yapan anahtar norotransmitter dopamindir. Dopamine bu bağlamda haz veya odulun temel norokimyasalı da denilebilir. Deneysel calışmalarda kokain ve amfetamin gibi psikostimulanların, eroin ve morfin gibi opioidlerin, etanolun, esrar gibi kannabinoidlerin ve nikotinin kendine verilmesi (self-administration) NAc, amigdala ve hipokampus gibi limbik yapılardan dopamin salıverilmesine neden olur. Dopamin salıverilmesi en fazla NAc’te gercekleşir. Amigdaladan salıverilen dopamin hipokampustan daha fazladır. Salıverilen dopamin bahse konu maddelerin keyif verici ve pozitif pekiştirici etkilerine aracılık eder. VTA’dan NAc, ventral pallidum ve mediodorsal talamus uzerinden prefrontal kortekse (PFK) uzanan limbik devrede sadece dopaminin değil hipokampus, amigdala ve PFK’ten NAc’e gelen ve mediodorsal talamustan PFK’e giden glutamaterjik sinir lifl erinin yanı sıra NAc ile ventral pallidum ve mediodorsal talamus arasında yer alan GABAerjik ara noronların da katılımı ve katkısı soz konudur (10) (Şekil 2). Bu devrede yer alan GABAerjik ara noronlar doğrudan dopamin reseptorlerini etkilemezler. Ancak keyif verici ozellikleri nedeniyle pozitif pekiştiri ve bağımlılık yapan maddelerin dopamin ile ilişkisini acıklamak
bakımından oneme sahiptir. Burada disinhibisyon yoluyla dopamin uzerindeki baskının ortadan kalkması ve dopaminerjik aktivasyonun artması soz konusudur.

VTA’da bağlantı yolları uzerindeki GABA-erjik ara noronlar uzerinde opioidlerin “mu”, kannabinoidlerin “CB1”, nikotinin “nikotinik asetil kolin reseptorleri” gibi reseptorlerin yanı sıra etanolun uyardığı “ GABA-A reseptorleri” de yer alır.

BAĞIMLILIĞIN NÖROBİYOLOJİSİ

Opiatlar, VTA’da GABAerjik ara noronlar uzerinde yer alan mu opioid reseptorleri stimule ederek GABA’nın dopamin uzerindeki inhibitor etkilerini ortan kaldırırlar (disinhibisyon) ve boylece NAc’de dopamin salıverilmesini artırırlar. Etanol, VTA’da GABAerjik ara noronlar uzerinde yer alan GABA-A reseptorunun modulasyonu ile GABA’nın dopamin uzerindeki inhibitor etkilerini ortan kaldırır ve boylece NAc’de dopamin salıverilmesini artırır. Ayrıca bu bolgede K+ akımını artırıp Cl- akımını azaltarak dopaminerjik noronların ateşlenmesine neden olur. Kannabinoidler ve Δ9-THC, VTA’da presinaptik CB1 reseptorlerini stimule ederek GABA inhibisyonu yaparlar. Boylece GABA’nın dopamin uzerindeki inhibitor etkisini ortadan kaldırarak dopamin salıverilmesini stimule ederler.

Nikotin, VTA’da dopaminerjik reseptorleri dopaminerjik noron govdelerinde yer alan nikotinik asetilkolin reseptorlerine bağlanarak ve ayrıca VTA’da GABA’yı bloke edip glutamat salıverilmesini artırırak uyarır ve dopaminerjik aktiviteyi artırır. Bu maddelerin septal bolgeye, NAc’e veya VTA’a doğrudan verilmesi ile de deney hayvanlarında dopaminerjik noron ateşlenmelerinde ve ozellikle mezolimbik yolakta dopamin aktivitesinde artış gozlendiğine dair bircok makale yayınlanmış ve kanıtlar sunulmuştur. Sonuc olarak dopamin ve mezolimbik yolak odul sisteminin ve pozitif pekiştirinin temel norotransmitteri ve yolağı.

Bağımlılıkta Rolü Olan Diğer Önemli Nörotransmitterler

Bağımlılık oldukca karmaşık bir fenomendir. VTAPFK hattı ve burada gorev yapan dopamin bağımlılık yapan maddelerin bağımlılığın başlangıc aşamasına yonelik keyif verici etkilerini, pozitif pekiştiriyi ve madde arayışı davranışını acıklasa da bağımlılığın oluşumu ve surdurulmesi aşamalarında bircok başka norokimyasal sistem de işe karışır. Bağımlılık geliştikten sonra kronik bir beyin hastalığı kimliğine burunur, bircok bağımlılık tipinde iyileşme ve nuks donemleri birbirini izleyebilir. Fiziksel bağımlılık gelişimi ve madde alınmadığı zaman ortaya cıkan hastalık belirtileri (yoksunluk sendromu) bağımlılığın surdurulmesinde onemli bir etkendir ve burada stres faktorlerinden genetik faktorlere, beyin esnekliğinden başka norotransmitter ve noropeptidlere kadar bircok faktor işe karışır. Aşağıda bağımlılığın oluşmasında veya surdurulmesine katkı sağlayan bazı onemli norokimyasallar ile bunların bağımlılık ile ilişkilerinden soz edilecektir.

GABA ve Glutamat

GABA beynin en yaygın inhibitor ve glutamat ise en bilinen eksitator norotransmitterlerdir. Her iki
norokimyasalın bağımlılığın norobiyolojik zemininde onemli katkıları ve rolleri vardır. GABA’nın yukarıda sozu edilen, ara noronlar aracılığı ile yaptığı katkılardan başka etkileri de vardır. GABA ve GABAerjik sistemde oluşan adaptasyonun ozellikle alkol ve sedatifhipnotik ilaclara karşı gelişen fiziksel bağımlılıkta rolu olduğuna işaret eden calışmalar yapılmıştır. GABA-A reseptoru, benzodiazepin reseptoru ve klorur iyonoforu ile birlikte alkol ve benzodiazepinler gibi sedatif-hipnotiklerin etki duzeneğinde onemli bir role sahiptir. Bilindiği gibi GABA noronal duzeyde hucre icine Cl– girişini artırır ve elektrofizyolojik duzeyde postsinaptik inhibisyon yapar. GABA’nın bu etkileri benzodiazepinler, barbituratlar ve alkol tarafından potansiyelize edilir (7). GABA’nın etkilerini bu şekilde potansiyelize eden maddelerin anksiyolitik etkilere sahip olduğu da bilinmektedir (11).

Flumazenil gibi secici GABA-benzodiazepin reseptor antagonistlerinin de doza bağımlı bir şekilde alkol yoksunluk sendromunun bazı semptomlarını kotuleştirdiği gosterilmiştir (12). Amigdala, ventral on beyin, olfaktor tuberkul ve globus pallidum gibi anatomik bolgelerde GABAerjik aktivitenin yukarıda bahsedilen etki duzeneği ile sedatif-hipnotiklerin ve alkolun yaptığı odullendirmeye ve pozitif pekiştiriye onemli bir katkısı olduğu da bilinmektedir. Buradan alkol ve sedatif-hipnotiklerin anksiyolitik ve sedatif etkilerinin, bu maddelere gelişen bağımlılıkta hem keyif verici etkilere katkı sağladıkları hem de yoksunluk surecinde ortaya cıkan artmış anksiyete başta olmak uzere bazı eksitator etkilerden sorumlu  olabileceği duşunulebilir.

Glutamaterjik sistemin fiziksel bağımlılık gelişiminde ve ozellikle yoksunluk doneminde gozlenen eksitator belirtilerden sorumlu olabileceğini gosteren cok sayıda kanıt vardır. Kronik madde kullanımı esnasında glutamaterjik NMDA reseptorlerinde oluşan kalıcı değişikliklerin morfin ve alkol yoksunluk sendromu ile ilişkisine işaret eden veriler soz konusudur. Bazı NMDA reseptor antagonistlerinin morfin ve alkol yoksunluk sendromunun epileptik nobet belirtisi üzerine olumlu etkileri, bu tip maddelerin kronik kullanımı esnasında NMDA reseptorlerinde oluşan ve aşırı aktivasyona yol acan bazı değişikliklerin fiziksel bağımlılık ile ilişkisini duşundurmektedir. Yoksunluk sendromu esnasında ortaya cıkan anksiyete ve epileptik nobet gibi eksitator semptomlarda GABAerjik ve glutamaterjik sistemlerdeki birbirine zıt değişikliklerin onemli bir katkısı soz konusudur.

Serotonin  NEDİR?

Serotonin Serotonin antagonistlerinin, yeme-icme davranışının yanısıra alkol gibi bazı bağımlılık yapıcı maddelerin tuketimini veya tercihini azalttığı yonunde de bazı yayınlar yapılmıştır. Bununla beraber serotoninin bağımlılık gelişimindeki rolu dopamin kadar acık bir şekilde ortaya koyulamamıştır. Ancak serotoninin de madde arayışı davranışı uzerine module edici bazı etkilere sahip olduğu bilinmektedir. Deney hayvanlarında yapılan bazı calışmaların sonucları, kronik alkol verilmesi ve alkolun ani olarak kesildiği yoksunluk donemlerinde beynin çeşitli bolgelerinde serotonerjik dongude (turnover) bazı dikkat cekici değişiklikler olduğuna işaret etmiştir. Alkol yoksunluğunda ortaya cıkan semptomlar uzerine değişik etki duzeneğine sahip çeşitli antidepresan ve antipsikotik ilacların etkisini değerlendiren iki buyuk meta-analizde de serotonerjik aktivitesi belirgin olan ilacların semptomları hafifletici anlamlı etkileri olduğu ifade edilmiştir (18,19). Bu veriler serotoninin bağımlılığın oluşumunu izleyen sureclerdeki rolune işaret etmektedir.

Noradrenalin Nedir?

Noradrenerjik sistemin, yoksunluk sendromunun agresif/eksitator semptomlarında rolu vardır. Bağımlılık yapıcı maddelerin belli bir sure kullanımı sonucu lokus seruleus (LC) gibi onemli noradrenerjik komponentlerde kalıcı bazı değişikliklerin oluşması ve maddenin ani olarak kesilmesi sırasında ortaya cıkan hiperaktivite ve bunun ajitasyon gibi yoksunluk semptomlarına yol acması kuvvetle muhtemeldir. Santral presinaptik alfa-2 adrenerjik reseptorler, presinaptik noronlardaki noradrenerjik ateşlemeyi inhibe eden otoreseptorlerdir. Bu reseptorlerde gelişen bir duyarlılaşma yoksunluk sendromunun ajitasyon, hiperaktivite ve hipereksitabilite gibi semptomlarından sorumlu olabilir. Klonidin gibi santral alfa-2 agonistlerinin alkol yoksunluk sendromunda faydalı etkilerinin olması ve alkol yoksunluk sendromu esnasında artmış noradrenalin turnoveri da bu goruşu
destekler niteliktedir.

Adenozin Nedir?

Adenozin reseptorlerinin nonspesfik antagonistleri olan kafein ve teofilin, santral adenozin reseptorlerini bloke ederek adenozinin noronların ateşlenmesini engelleyen inhibitor etkilerini bloke edip anksiyeteye neden olur. Adenozin reseptorlerinin olmadığı transgenik deney hayvanlarında da ansiyete belirtileri şiddetlenmektedir. Bu durumun tersine, adenozin agonistlerinin anksiyolitik etkileri vardır. Şiddetli anksiyete ve buna bağlı ortaya cıkan anormal davranışlar gerek insanlarda gerekse
deney hayvanlarında alkol, barbiturat ve opioid tipi bağımlılıkta gozlenen yoksunluk sendromunun
onemli semptomlarından biridir. Ote yandan bir adenozin antagonisti olan kafein de amfetamin ve
kokain gibi başka stimulanlara benzer olarak oforizan ve pekiştirici etkilere sahiptir. Kafeinin uzun sure kullanımı ise bazı kişilerde şiddetli kafein bağımlılığına neden olur. Bu veriler santral adenozinerjik sistemin bağımlılık sırasında gozlenen yoksunluk sendromuna katkı sağlayabileceğine işaret etmektedir.

Endojen Opioid Peptidler

Beta-endorfin, enkafalinler ve dinorfin gibi endojen opioid peptidlerin opioidlerin odullendirici ve pozitif pekişitirici ozelliklerinde rolu vardır. Mu ve delta tipi opioid reseptorlerinin opiodlerin pozitif pekiştiri yapmasında onemli bir role sahip olduğu ileri surulmuştur. Bu goruşu destekleyen en onemli bulgu
mu reseptor antagonistlerinin deney hayvanlarında doza bağımlı bir şekilde opioid kendine-vermeyi
(self-administration) azaltmalarıdır. Nalokson ve naltrekson gibi opioid reseptor antagonistlerinden klinikte bağımlılarda opioid ozlemini azaltmakta yararlanılmaktadır. Delta reseptorlerin ise daha
cok dopamin D1 reseptorlerine bağımlı motor stimulasyonda ve odullendirmede onemli bir role
sahip olduğu bilinmektedir.

Kolesistokinin Kolesistokinin beyin sapının ve orta beynin bircok bolumunde bulunan uyanc ve duygudurum ile ilişkili bir noropeptiddir. Kolesistokinin bir anksiyete bozukluğu tipi olan panik atakların olası noromediyatoru olduğu ileri surulmuştur. Kolesistokinin B reseptor alt tipini antagonize eden ajanların, yoksunluk sendromunun ozellikle gec doneminde ortaya cıkan belirtilerini
hafifletmesi bu noropeptidin fiziksel bağımlılık gelişiminde rolu olabileceğine işaret etmektedir.

Nitrik Oksid NEDİR?

Santral nitrik oksidin (NO) morfin ve alkol bağımlılığında rolu olabileceğine ilişkin onemli kanıtlar elde edilmiştir. NO’yu sentezleyen enzim olan nitrik oksit sentaz (NOS) inhibitorlerinin morfin ve alkol yoksunluk sendromunda ortaya cıkan semptomların şiddetini azaltırken, amfetamin ve kafein gibi psikostimulanlarla induklenen lokomotor hiperaktiviteyi bloke etmeleri aynı zamanda sıcanlarda alkol yoksunluk sendromunda ortaya cıkan odiyojenik epileptik nobetlerde NO’nun endojen bir mediyator olabileceğini duşunduren bulgular elde edilmiş olması, beyin nitrerjik sisteminin madde bağımlılığının ozellikle bağımlılık tedavisi konusunda umut verici ve incelenmeye değer bir hedef olduğu izlenimini vermiştir.

Alkol ile opioidlere fiziksel bağımlılık gelişiminde NO’nun glutamaterjik sistem ile etkileşmesinin soz konusu olduğu ve bu etkileşmeye ikinci ulak cGMP’nin katkıda bulunduğu duşunulmektedir. Eksitator aminoasit reseptorlerinin ozellikle de NMDA reseptorlerin glutamat aracılığı ile uyarılması postsinaptik noron membranında hucre icine Ca2+ girişini artırarak NO sentezini katalizleyen enzim olan NOS’un Ca2+/Calmodulin aracılı aktivasyonuna neden olur. NOS’un aktive olması da NO sentezlenmesi ve uretimindeki artışla sonuclanır. Postsinaptik noronda sentezlenen ve salıverilen NO retrograd olarak presinaptik uca difuze olur ve guanilat siklazı (GC) uyararak, presinaptik uctan cGMP aracılı glutamat salınımını provoke eder. Bu veriler santral eksitator amino asiderjik stimulasyonun yoksunluk sendromunun belirtilerinin ortaya cıkmasında onemli bir rolu olduğu iddiasını da desteklemektedir.

Santral sinir sisteminde nitrik oksidin çalışmasını açıklayan model (GC: Guanilat siklaz, cGMP: siklik guanozin monofosfat,

Agmatin Nedir?

Bir poliamin olan agmatin yeni ve ilginc bir norotransmitterdir. Yuksek bir afinite ile imidazolin v alfa-2 adrenerjik reseptorlere bağlandığı gosterilmiştir. Ayrıca merkezi sinir sisteminde NO sentezinde gorev yapan enzim olan NOS’u ve beyinde glutamaterjik NMDA reseptorlerini inhibe eder (24,25). Agmatinin, morfinin analjezik etkisini potansiyelize ettiği ve bu potansiyalizasyonda αlfa-2 adrenerjik reseptorlerin onemli bir rolu olduğu gosterilmiştir. Ayrıca morfin ve alkol yoksunluk sendromunun bircok belirtisini hafifl ettiği ve bu etkisinden NOS inhibisyonu yapıcı veya NMDA reseptorlerini inhibe edici ozelliklerinin sorumlu olabileceği ileri surulmuştur

Agmatinin NOS inhibisyonu ve NMDA reseptor antagonisti ozellikleri ile anksiyete ve epilepsi gibi başka eksitator nitelikli noropsikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılabileceği veya noropsikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılan bazı ilacların etkilerine katkı sağlayabileceği duşunulebilir.

Bununla beraber agmatinin morfinin analjezik etkilerini guclu bir bicimde potansiyelize etmesi ve ağrıya yardımcı olması nedeni ile vucut geliştiriciler tarafından ozellikle fiziksel egzersizler sırasında sınırları zorlayarak performansı artırıcı olarak kullanılması ve agmatin gibi NMDA inhibisyonu yapan bazı maddelerin kotuye kullanım potansiyeli bulunması, bu norokimyasala temkinli yaklaşmamız gerektiğini duşundurmektedir.

Yakın tarihlerde yayınlanan araştırma sonucları da agmatinin şizofreni ve benzeri psikozlar ile ilişkili olabileceğine işaret etmiştir (29,30). Kronik kullanımları esnasında amfetamin turevleri, esrar ve fensiklidin de benzer psikotik etkiler oluşturmaktadır. Bu veriler agmatin iceren urunlerin kotuye kullanım potansiyeli olabileceğini duşundurmektedir. Deney hayvanlarında alkol ve morfin yoksunluk belirtilerini hafifl etmesinin nedeni bu maddelerin etkilerini taklit etmesi, yani bu maddelerle arasında capraz bir bağımlılık olması ile ilişkili olabilir.
 

BAĞIMLILIK TANI VE TEDAVİ TEMEL KİTABI
Prof. Dr. Nesrin DİLBAZ
Doç. Dr. Işıl GÖĞCEGÖZ
Doç. Dr. C. Onur NOYAN
Doç. Dr. Özlem KAZAN KIZILKURT