BAĞIMLILIĞIN NÖROBİYOLOJİSİ

Öğrenme ve bellek bozukluğu olarak bağımlılık Gerek moleküler ve hücresel sistemler gerekse davranışsal ve sayımsal analizler bağımlılığın normal şartlar altında bireyin ödül ve ilişkili ipuçlara ulaşmak için gereken davranışları şekillendiren  bellek ve öğrenme mekanizmalarının patolojik "alıkoyma" sonucu geliştiğini desteklemektedir. Bellek bozuklukları sıklıkla bellek kaybı ile giden bozukluklar olarak düşünülür. Fakat, beyin patolojik çağrışımların kayıtlarını daha güçlü ve daha fazla hatırlıyorsa buna ne demeli? Son yıllarda ödül-bağımlı öğrenmede dopaminin rolü anlaşılması ile ilgili gelişmeler bağımlı bireylerin uzun dönem izlemleri ile bağımlılığın patolojik öğrenme modelinin gelişmesine neden oldu. Aynı zamanda hücresel ve moleküler araştırmalar (belleğin nasıl kodlanıp sürdürüldüğü bilgilerimizin herhangi bir memelinin bellek sisteminin tam anlamıyla anlaşılamamış olması uyarısı ile)  normal öğrenme ve bellek ile bağımlılık yapıcı maddelerin etkisi arasında bir benzerlik olduğunu ortaya koymaktadır. Davranışın bağımlılık yapıcı maddeye bağlı olan paterni doğal ödüllenediricilere bağlı olandan diğer tüm amaç-hedef (goal)’ların önüne geçmesi ile ayırt edilir. Doğal ödüllendiriciler gibi madde de pozitif sonuç beklentisini aramaya yöneliktir fakat, zaman içinde bu madde arayışı o kadar güçlü hale gelmekte ki, annenin çocuğunu ihmal etmesine, reddetmesine, suç işlemesine, sağlığına ciddi zarar vermesine bile neden olabiliyor. Tekrarlayıcı madde alımı yoksunluk belirtilerin ortaya çıkmasına neden olabiecek bağımlılığa yol açıyor. Yoksunluk özellikle affektif komponenti bir nevi motivasyonel duruma neden olmakta. Bunula birlikte dependency (bağlı olma durumu) ve witdrawal (geri çekilme) bağımlılığı (addiction) açıklamaya yeterli değildir. Hayvan modellerinde madde alımı kesildikten sonra maddenin alımı ( self-administartion) sağlama durumu withdrawal dan ziyade maddeye yeniden maruz kalma  (reexposure) durumu daha çok motive etmektedir. Belki de daha önemlisi dependency ve withdrawal detoksifikasyondan uzun zaman sonra ortaya çıkan relaps riskini açıklamak için yeterli değildir, hatta açıklamıyordur da. Detoksifikasyondan sonra relaps daha çok insanlar, mekan, madde alırken kullanılan araç-gereçler gibi ipuçlar veya daha önceki madde kullanımı ile ilgili bedensel duyumlar veya stres ile presipite edilir. Stres ve kortizol gibi stres hormonları ödül yolağına fizyolojik etki etmektedir, fakat ilginç olanı dopamin salımını tetikler ve VTA’daki dopamin nöronlarının eksitatuar sinapslarının gücünü arttırıyor.  İpuçlar madde isteğini, arama davranışını ve alımını aktive eder. Madde ile ilişkili ipuçlarla aktive olan madde arayışı repertuarlar hayatta başarılı olabilmek için yeterince fleksibl olmalı, fakat aynı zamanda  randımanlı olması için de öğrenilmiş ve otomatizma kazanmış olmalıdır. Hakikaten de otomatikleşmiş madde arayışının ipucu-bağımlı aktivasyonu relapsta majör rol aldığı varsayılmaktadır. Laboratuar ortamında madde alımı ve madde ile ilişkili ipuçlar madde alımı arzusunun gelişmesine ve sempatik sinir sistemin aktivasyonu gibi fizyolojik yanıta neden olmaktadır. Fonskiyonel nörogörütüleme çalışmaları genel olarak amigdala, anterior singulat, orbital prefronal ve dorsolateral prefrontal korteks ve nuc.accumbensin  madde ile ilişkili ipuçlarla aktive olduğunu göstermektedir. Dopamin Hipotezi Maddenin ödüllendirici etkisinin ventral tegmental alandan (VTA)  nuc. Accumbense giden nöronlarda dopamin salınımı arttırabilme yetisine bağlı olduğu artık herkese malum bir gerçektir. VTA’dan beynin diğer bölgelerine olan projeksiyonlar madde-alma davranışında önemli rol oynamaktadırlar. Bu kadar öneme sahip olmasına rağmen, her tür ödüllendirici mekanizmayı sadece dopamin ile açıklayamayız. Özellikle opioidler dopamin salınımını arttırmanın yanı sıra direkt nuc.accumbense etki ederek ödülün gelişmesine neden olabilir ve noradrenalin de opioidlerin ödüllendirici etkisinde önemli rol oynuyor olabilirler. Dopaminin Etkisi: reward prediction-error hipotezi Dopamin salınımı ile ne tür bilgi kodlanıyor? Erken dönem bilgilerine göre dopamin hedonik bir sinyal olarak işlemektedir. Yani haz-zevki işaret eder. Fakat, dopamin deplesyonuna rağmen hayvanların sukroz gibi ödülü tercih (‘like’) etmeye devam etmesini gösteren farmakolojik blokaj, lezyon ve genetik çalışmalarla bu bilgiler sorgulanır hale geldi. Hedonik sinyal olarak etki etmesi yerine, dopamin ödül-ilişkili öğrenmeye katkıda bulunduğu görülmektedir. Schultz ve ark.ları maymunlarda bir seri çalışma yapmışlar bu konu ile ilgili. Çalışmalarından birinde maymunların tatlı içeceği (ki bu ödüllendirici stimulus) içerken veya dört gözle beklerken  dopamin nöronlarından kayıt almışlar. Maymunlar görsel ve işitsel ipuçlardan belli bir zaman sonra meyve suyunu beklemeye eğitilmişler. Hangi durumda ödülün geleceğini öğrenen bu maymunlarda dopamin nöron ateşleme paterni değişiklk göstermiş. Uyanık maymunlarda, dopamin nöronları göreceli olarak tutarlı bazal (tonik) ateşleme paterni sergilemektedir. Hayvanın ödül ile ilişkili deneyimi öncesine denk gelecek şekilde bu bazal patern üzerine kısa fazik spike (sivri) aktivite süperempoze oluyor. Özellikle beklenmedik (unexpected) ödül (içeceğin verilmesi) ateşlemede kısa-geçici artışa neden olmaktadır. Fakat ödülü predikte eden kesin sinyalleri öğrenmiş maymunlarda bu fazik aktivitenin zamanlaması değişmektedir. Dopamin nöronları içeceğin verilmesine cevap olarak değil de, daha önce, yani bunu predikte eden uyaran esnasında fazik patlamayı ortaya çıkarıyor. Eğer ödül ile ilişkili stimulus ortaya çıkıp, ödül verilmezse, ödülün beklendiği anda dopamin nöronlarının tonik ateşlemesinde bir duraksama oluyor. Bunun aksine, ödül beklenmedik zaman gelirse veya beklentiyi aşarsa, ateşlemenin fazik patlaması ortaya çıkıyor. Bu fazik patlamalar ve duraksamalar prediction-error sinyali kodladığı varsayılmaktadır. Tabii, bunun bir çalışma sonucu olduğunu ve tekrarlanması gerektiği gerçeğini unutmamamız gerekiyor. Berridge ve Robinson yaptıkları bir çalışmada  sukrozun hedonic özellikleri için dopamine ihtiyaç duyulmadığını göstermişler. Yazarlara göre dopamin transmisyonu olmadığı durumlarda bile hayvanlar hala bir şeylerden ‘hoşlandığı’ (like), fakat bu bilgiyi hoşlandığı şeyi elde etmek için davranışı motive etmede kullanamıyorlar. Prefrontal Korteksin Rolü Normal şartlar altında bireyin birçok amacı vardır ve bunların arasından bazılarını seçmesi gerekiyor. Bağımlılığın önemli yönlerinden birisi de bu amaçların seçimi  madde ile ilişkili olanlarla sınırlı kalmasıdır çoğu zaman. Amaçların reprezentasyonu, bunlara değer biçme ve eylemin seçimi prefrontal korteks ile ilişkili. Yiyecek veya eroin arama gibi Goal-directed davranışın başarı ile sonuçlanması engel ve distraksiyonlara rağmen devam ettirilmesi gereken kompleks ve dağınık eylem dizisini gerektirmektedir. Bunun daha ötesinde, prefrontal kortekste yeni amaçların seçimi ve perseverasyonlardan kurtulmak gibi  bilginin yenilenebilmesi fazik dopamin salınımı ile gerçekleştirildiği ileri sürülmektedir. Eğer fazik dopamin salınımı prefrontal kortekste sinyal iletimini sağlıyorsa, bağımlılık yapan maddeler prefrontal kortekste olduğu gibi nuc.accumbens ve dorsal stiatumda normal dopaminle ilişkili öğrenmenin bozulmasına yol açan güçlü, fakat son derece   çarpık sinyal oluşumuna neden olur. Ayrıca, bağımlı bireyde tekrarlayıcı ve aşırı dopaminerjik bombardımana nöral adaptasyon, daha zayıf dopamin stimülasyonuna neden olan doğal ödüllendiriciler veya bunlarla ilişkili ipuçlara cevabı azaltabilir. Yani, bağımlı bireylerde ileri sürülen prefrontal gating mekanizmasını açmada doğal uyaranlar yeterli olamayabilir ve bu yüzden goal selection’da etkin olamazlar. Tonik ve fazik dopamin sinyallerinin etkilerinin anlaşılması için daha çok nörobiyolojik çalışmaya ihtiyaç duyuyor olsak da madde bağımlılığının gelişiminde stmulus-reward learning ve stimulus-action learning’in her ikisinde de dopaminin rolü, bağımlılık yapıcı maddelerin hangi yolla dopamin sinyalini kesintiye uğrattığı ve bunların sonuçlarının önemli implikasyonları vardır.